В центре сюжета – два умнейших человека, которые знают, казалось бы все. Для них нет нерешенных задач, вопросов на которые нельзя найти ответ. Но только когда дело касается науки и знаний, особенно в сфере физики. А вот в личных отношениях, в общении с окружающими людьми, в частности с девушками, Шелдон и Леонард полные профаны. В обычных бытовых проблемах они не разбираются совершенно. Так бы они и дальше оставались в неведении по поводу того, как наладить личную жизнь, если бы не милая девушка Пенни.
Она не так умна как они, не знает многих вещей, но очень хорошо разбирается в житейских вопросах. Девушка органично влилась в их научную компанию, в которую помимо приятелей физиков входят их самоуверенный друг Говард, а также обаятельный Раджеш. Все они обладают рядом комплексов, что мешает им жить спокойно, без курьезных ситуаций и уморительных историй. В определенных случаях герои ведут себя нетипично для нормальных людей, проявляя иногда свои амбиции, несносный характер, стеснительность и нежелание признавать свои ошибки.