Первый сезон следует за агентом Щ.И.Т.а Филом Колсон, когда он собирает небольшую команду агентов для обработки странных новых случаев. Они занимаются исследованием проекта Сороконожка и ее лидера, Провидца, в конечном счете обнаруживая, что организация финансируется террористической группой «Гидра», которая проникла в Щ. И. Т.
Во втором сезоне, после разрушения Щ. И. Т.а в кинофильме «Первый Мститель: Другая война», Колсон тановится директором организации, и ему поручено восстановить ее, имея дело с Гидрой и недавно обнаруженной сверхчеловеческой расой под названием Нелюди.
Во время третьего сезона Колсон начинает секретную миссию по сбору Тайных Воинов, команды Нелюдей, поскольку Гидра занимается возвращением Улья, своего могущественного лидера-нелюдя. После поражения Улья и Гидры, Щ.И.Т. снова становится законной организацией и подписывает соглашение с Соковией.
В четвертом сезоне Колсон возвращается в качестве полевого агента, поэтому Щ.И.Т. может иметь общественного лидера, и ему поручено выслеживать более продвинутых людей, включая Робби Рейеса, также известного как Призрачный гонщик. Кроме того, агент Лео Фитц и Холден Рэдклифф завершают свою работу над Life Model Decoy и проектами виртуальной реальности.
В пятом сезоне Колсон и члены его команды похищены на Маяк космической станции в 2091 году, где они должны попытаться спасти остатки человечества, выясняя, как добраться домой. Вернувшись в настоящее, где их считают беглецами, Колсон и его команда работают над тем, чтобы не допустить наступление будущего, которое они видели. И они таки преуспевают, однако Колсон умирает после взаимодействия с Призрачным гонщиком.
В начале шестого сезона Агенты Щ. И. Т. разделяются на две группы: одна отправляется в космос, чтобы найти Фитца, который потерялся после путешествия во времени в прошлом сезоне, а другая остается на Земле. Они сталкиваются с новой угрозой, Сержантом, человеком, который выглядит так же, как Колсон. В космосе Дейзи и Симмонс возглавляют поиск Фитца, за которым также охотятся некоторые охотники за Хроником во главе с Малахией.